秦王政二十二年（公元前225年），秦将王贲奉秦王政之命对盟国魏军突然发动攻击，解除了这支魏军的武装，进围魏国的都城大梁。
大梁人尉缭入秦后，促成了秦、魏联盟。秦将白起攻破郢都后，楚顷襄王被迫东迁陈。楚考烈王时，楚又迁都寿春。楚国迁都寿春后，仍然以鄢郢命名新的都城。楚国东迁后，与占据了宋国旧地的魏国在淮北发生了严重的利益冲突，楚、魏为此连年争斗，打得不可开交。魏国在与国力有所恢复的楚国的争斗中处于劣势，秦王政十二年，秦国曾经组织四郡兵力的庞大军团助魏击楚，对野心膨胀的楚国给予了沉重的打击，使魏国有信心与楚国继续争斗下去。魏国在与楚国的争斗中消耗很大，为秦国灭亡魏国提供了条件。秦王政见时机成熟，便命令刚刚助魏击楚的王贲发动灭魏战争。
大梁是战国时期最坚固的一座城池，抵挡住了秦军无数次的猛攻。王贲不得已，引大沟和黄河之水灌淹大梁城达三个月之久，大梁城坏，魏王假率众投降，魏国灭亡了。
本来楚国与魏国已成唇亡齿寒之势，但由于楚国对魏国数次请秦军助阵败己怀恨在心，在王贲包围大梁时，楚国对秦国打击魏国感到十分痛快，一心以为魏国垮掉后楚国可以独霸淮北地，拒绝了魏国的求救。
秦国灭掉魏国后，秦王政就开始考虑灭楚了。秦军中新近崛起的青年将领李信跃跃欲试。秦王政问李信攻楚需要多少兵力，李信自信地回答二十万足矣，秦王政大喜。秦王政又问王翦攻楚需要多少兵力，王翦回答非六十万不可。秦王政对王翦的回答很是不屑，把李信只需要二十万兵力就有信心灭楚的事告诉了王翦，并讥笑王翦老了、不中用了。
王翦知道秦王政早在自己与李牧决战时不能战胜李牧时就对自己有了轻视之意。在后来的破燕战争中，自己要求增援，秦王政又增加了对自己的不信任。此次攻楚议将，自己要求的兵力是李信的三倍，让秦王政彻底丧失了对自己的信心，并且公开表示了对自己的轻视。王翦感到自己受到了极大的侮辱，便向秦王政请求告老还乡，秦王政欣然同意。
李信是西汉著名的飞将军李广的先人，骁勇善战，骑射出众。在击败燕太子丹后，李信脱离秦军大部队，引兵数千穷追战败的燕国大军，一直把太子丹追到了衍水（今辽东太子河）。燕王喜听从代王赵嘉的建议，以太子丹主谋刺秦破坏历来友好的秦、燕关系为由，杀死太子丹息事宁人。李信提着太子丹的人头回到咸阳，受到了秦王政的隆重接见。李信以区区数千之众迫使燕国献出了太子丹的人头，为秦王政复仇，其壮勇之名传遍诸侯。
李信是秦王政极其欣赏的秦军后起之秀。为了弥补李信勇猛有余而持重不足的弱点，秦王政任命年长深沉的蒙武为李信的副将。蒙武是秦国名将蒙骜的儿子，少年时在秦军中就已脱颖而出。由于蒙骜是吕不韦的亲信，后来由于两次战败被嫪毐弹劾去职。秦王政铲除吕不韦后，对吕不韦亲信的蒙氏将领开始时并不信任。经过了好长一段时间，秦王政才又重新起用蒙氏将领。此次，用成名已久的宿将蒙武作为李信的副将，既是对李信的重视，也是给了蒙氏将领重新踏入军界一个机会。
李信与蒙武各领一军，李信攻平舆（今河南平舆北），蒙武攻寝（今河南沈丘东南），两路秦军均告大捷。李信趁胜又攻破了楚国的都城鄢郢，引军与蒙武会师城父（今安徽亳州东南）。李信在破楚后威名大振，秦王政非常高兴。
但是，前方马上又传来了李信大败的消息，给秦王政兜头浇了一瓢凉水。本来，李信破楚，攻破寿春后，迫使楚王熊负刍签定了城下之盟，楚国愿意献出青阳（今湖北武汉）以西的土地向秦国求和。李信随后引军到城父与蒙武会师，准备掠取本来属于魏国后被楚国占领的淮北宋地。结果，楚军连续尾随李信军三日三夜，而李信毫不知情。李信在破楚后沉浸在胜利的喜悦中，对签定割地条约的楚国不屑一顾，以为战争至此告一段落而疏于戒备。李信与蒙武会师后，犒劳全军，被尾随而至的楚军抓住机会，杀入李信军中，秦军七名都尉阵亡。幸亏老将蒙武整军严肃，且战且退，秦军才不至完败于楚军。李信和蒙武退出了楚国，楚国也凭借这一大胜拒不承认刚刚签下的割地条约。
秦王政闻听李信被楚军偷袭，楚国撕毁割地条约，又怒又急，亲自赴频阳请王翦出山收拾残局。王翦告老还乡后对秦王政对自己的态度很伤心，此次虽然是秦王政亲自登门谢罪，王翦仍然不愿接受王命，坚持而委婉地以病重为由请秦王政另请高明。秦王政不得已拿出王的威严来，迫使王翦必须答应。王翦见秦王政十分诚恳而且坚决，知道自己是推不过去了，便答应下来。王翦说秦王如果一定要让他为将就得答应出兵六十万，秦王政答应了。
秦王政悉起国中甲士六十万交给王翦，并亲自送行至灞上。王翦知道秦王政把秦国能够出征的全部武装力量交给自己，心里肯定放心不下。为了免除秦王政对自己手握重兵在外的不放心，王翦数次向秦王政为家人讨封，以示自己留恋家园的臣子本色。老谋深算的王翦凭借索财自污解除了多疑的秦王政对自己的疑虑。秦王政任命王翦为灭楚战争的秦军总指挥，李信、蒙武均归王翦节制。
其实，以秦军的战斗力和王翦的指挥水平，灭楚是不需要六十万人的。谙熟为臣之道的王翦为了给自己当初的预测正名，同时也是故意虚张声势，向秦王政邀功，率领浩浩荡荡的秦军进抵楚国边境与李信、蒙武会合。
楚国听说秦国名将王翦率领秦国全部军队攻楚，也悉起举国之兵，与秦军对垒。王翦命令全军紧闭营门，不与楚军交战。楚军百般挑衅，秦军就是不应战。王翦如此行事，一是避开楚军新盛的锋芒，挫挫楚军的锐气，二是拖延灭楚战争的时间。
其实李信如果不是因为大意被楚军偷袭，完成灭楚大任也是极有可能的。李信兵败后，一向执法必严的秦王政却既没有免掉李信的职务，也没有追究李信的兵败责任，对李信表现出了非同一般的偏爱。王翦对此都看在眼里。王翦不愿把破楚战争打得势如破竹，这样会把李信的失败显得很幼稚，而这既会引起对李信本人能力的不公平评价，也会得罪李信、蒙武，甚至秦王政也会产生不快。因此，王翦采用了先守后攻的作战方针。实际上七十多万精锐的秦军避而不战是非常滑稽的一件事，但王翦就是让它发生了。在坚守不出的日子里，王翦又消除了对自己有抵触情绪的李信和蒙武的隔阂，使他们心悦诚服地接受自己的领导。
楚军数次挑战不成，以为秦军怯战，便开始撤兵。王翦见时机成熟，便命令秦军全部出动，追击楚军。东撤中的楚军遭到七十余万秦军的猛烈攻击，根本抵挡不住，接连败退。王翦很快就夺取了楚国旧都陈至平舆之间的大片土地。楚将项燕在蕲（今安徽宿州东南）南阻击王翦，结果被秦军击败，被迫杀死。
王翦用了一年多的时间，攻取了楚国全境，活捉了楚王熊负刍，灭亡了楚国。王翦灭楚后，又继续南征，降伏了百越，设置了会稽郡。
王翦凯旋而归后受到了秦王政的隆重接待，以往对王翦的不公平评价一扫而光，到处都在称颂王翦的丰功伟业。王翦凭借自己老道的官场经验，不仅完成了秦王政交给自己的灭楚大任，而且还密切了与李信、蒙武等将领的私人关系，得到了秦王政的极厚赏赐。
王翦灭楚后，便开始急流勇退，推荐李信、蒙恬和王贲等秦军青年将领担当重任，得到了秦王政的极大赞赏。
秦王政二十五年（公元前222年），秦将王贲、李信率军进攻辽东，俘虏了燕王喜，灭亡了燕国。接着又大破代军，活捉了代王嘉。
这个时候，韩、赵、魏、楚、燕五国已经全部被秦国灭亡，只剩下了一个齐国。齐国的权臣后胜只是封锁了齐国的西面边境，结果，王贲、李信从燕国南部与齐国交界的边境进入齐国，直下临淄，兵不血刃就占领了临淄，灭亡了齐国。
齐国是东方六国中最富有的国家，但也是六国中死得最窝囊的一个，在秦军的进攻面前没有表现出一点血性。大国齐国没有进行一枪一箭的抵抗就被秦军征服了，这里面固然有齐国权臣被李斯收买的原因，但最重要的还是齐襄王后制定的孤立主义国策毁掉了齐国。
齐襄王后执掌齐政四十余年，一直奉行孤立主义，不参与国际斗争。齐襄王后死后，齐国的权臣后胜奉行的基本上也是齐襄王后制定的孤立主义国策。齐国在国际斗争中保持中立，闭关锁国，不支持任何国家。结果为秦国各个击破关东国家提供了机会，自己最终也未幸免于难。如果李牧在连续击败秦军的情况下能够得到齐国的支援，失败的可能就不是赵国而是秦国了。齐国长达四十余年没有接触战争，这在兼并极为剧烈的战国后期是极为不正常的一个现象。齐国在伪饰的太平盛世中丢掉了血性与骨气，在勇猛的秦军一路狂奔进入临淄后，齐人竟然连抵抗都想不起来了，就无比耻辱地被灭亡了。指导齐襄王后孤立主义、远离战争的一个重要思想就是齐、鲁儒学中的王政思想。以孔孟为代表的早期儒学不仅使鲁国得了软骨病，更使齐国得了败血症，在强敌面前自己打败了自己。
随着齐国的灭亡，秦王政建立了前无古人的伟大功业，统一了所有华夏族国家，建立了一个空前强大的帝国秦。强大的秦在当时的世界范围内是远远超过其他任何一个国家的军事实力和经济实力的，在政治制度的先进性上更是成为世界历史上的一个千秋典范。