为了进一步解决韩、魏对秦国东部的威胁，秦昭王十五年（公元前292年），大良造白起大举攻魏，夺取了魏国六十一座城池。秦昭王十六年（公元前291年），白起攻取了魏国的垣（今山西垣曲东南）和韩国的宛（今河南南阳）。白起又派左更司马错攻取了魏国的轵（今河南济源东南）和韩国的邓（今河南孟县西）。宛和邓是韩国的两个重要工商业城市，宣太后把宛封给了公子市，把邓封给了公子悝。
在白起的一系列凌厉攻势后，秦昭王十七年（公元前290年），韩国被迫割让武遂（今山西垣曲东南黄河以北地区）二百里地给秦，魏国也被迫割让河东（今山西东南部）四百里地给秦。
为了解决义渠和赵国对秦国的西部和北部边境的威胁，白起被昭王调往秦国的西北部边防。由于赵国几代国君的励精图治，此时的赵国国力非常强大，重新崛起的秦国还没有把握战胜赵国。赵国支持的义渠，是一个古老的游牧民族，经常以骑兵掳掠秦国边境，给秦国的西部边防造成了极大的威胁，秦昭王决定要给义渠沉重的打击，先砍掉赵国的这条臂膀。
白起对原有边骑严加简选，采取精骑政策，招募愿意为秦国服务的义渠人，组成了一支胡汉混合的精锐骑兵。在与义渠骑兵的较量中，白起屡屡取胜，抑制了义渠在秦国西部的活动，使得义渠不敢再进入秦境。这支骑兵与北部赵国的骑兵也多次发生摩擦，两国骑兵互有胜负。与秦国骑兵作战的赵国骑兵，是赵武灵王胡服骑射的产物，也是一支胡汉混合部队，此前在与秦国骑兵的较量中经常处于上风。
随着秦国骑兵的强大，秦国与赵国的边境战争不断加剧。秦昭王二十七年（公元前280年），白起攻取了赵国的军事重镇光狼城（今山西高平西四十公里）。
秦昭王二十八年（公元前279年），齐国即墨大夫田单打死接替乐毅的燕军统帅骑劫，光复齐国城池七十余座，国际形势也随之大变。秦昭王和赵惠文王在渑池相会言好，两个各怀心腹事的超级强国在连横兼并他国土地这个问题上取得了一致的意见。秦国的攻击目标是楚国和魏国，赵国的攻击目标是魏国和齐国。
渑池相会后，秦、赵两强间暂时停止了战争，秦昭王调白起攻楚。
攻楚前，白起与秦昭王议兵。秦昭王认为楚国地大，士卒百万，秦军至少也得要四五十万才能完成破楚的任务。但白起认为，楚国虽大，却不必以大军征讨。楚怀王死后，楚国陷入到了国大而无名主的困境。楚怀王的儿子楚顷襄王的才能与他的父亲相比如天壤之别，治国乏术，驭臣无方，楚国政治腐败，臣民游离，对楚顷襄王的怨言很大。楚国多山多水，结构松散，如果是步步为营，即使是百万大军，也不足以分守楚境。反而会因为部队过于分散，而被楚军击败。楚国君臣上下离心，攻击楚王，群臣中能拼命来救的不会很多。由于韩魏已被秦国打服，齐国被乐毅攻破后虽由田单复国，但已大伤元气；赵惠文王把精力全都放在了两败俱伤的齐燕两国，正在俟机消灭他们。既然攻楚无人来救，不如选取精锐，长驱直入，直接拿下楚国的都城郢（今湖北江陵北）。选取精锐，可以使连年征战的秦军大部队得到休息。同时，也可以为秦国节省大量的人力和物力。昭王担心这几万之众深入楚地，一旦遭到围击，会有被全歼的危险，但见白起信心十足，便勉强同意了他的建议。
白起选取了七万习惯在山水之间作战的精壮之士，长驱直入，迅猛进军。秦军夺取楚国的粮食为军粮，征发楚人为军中服务人员。白起大搞政治攻势，以秦国的土地政策吸引楚人。楚人对楚王的苛政很不满，对秦国的土地政策十分向往，乐为秦军所用。白起很快就打下了邓（今湖北省襄樊市北，楚国和韩国各有一个邓。此为楚国的邓）和附近的几座城池。秦军孤军深入，同仇敌忾，一路上势如破竹，很快就攻到了鄢（今湖北省宜城东南）。
鄢是楚国的别都，离楚都郢很近，是楚国十分重要的一个城市，与郢并称为鄢郢。楚顷襄王调集楚军主力部队，集结在鄢，阻止秦军南下。鄢十分坚固，以七万之众硬攻是很难攻下来的。鄢也是不可绕过的，如果绕鄢攻郢，郢一时难下，楚军主力部队出鄢城断秦军后路，秦军就会受到前后夹击，十分危险。而如果攻下鄢，郢也就失去了屏障，秦军兵临城下，对楚军守郢的决心会产生很大的影响。白起在勘察了鄢附近的地形后，决定水攻。秦军先清剿了鄢城外围的楚军，继而征调大量的楚人在鄢的城西筑长渠，引蛮水灌鄢城。水从城西灌到城东，城的东北角被冲塌，蛮水横流，鄢城成了河道，城中的楚军和百姓成了鱼虾，淹在水中。白起命士卒乘船在水流中击杀未死的楚军。秦军引水灌城，将防守鄢的楚军主力全部歼灭。攻鄢一役，溺死楚国军民数十万人，暴尸日久，鄢城东臭不可闻。由于失去了大量的主力部队和鄢的屏障，守郢楚军的士气受到了很大的打击，次年，秦昭王二十九年（公元前278年），秦军便攻下了楚都郢，接着又火烧夷陵（今湖北宜昌），攻下竟陵（今湖北潜江），南攻到洞庭湖一带，建立了南郡。楚顷襄王被赶到离郢千里以外的陈（今河南淮阳）建立了楚国的新都，从此楚国西部的大片领土被秦国占领，楚国的实力受到极大的削弱，不再具有称霸的实力了。白起因此大功被封为武安君。事后，昭王问武安君，秦军只有七万之众，深入地方千里的楚国，一旦攻城不利，又有楚军来救，情况将很危险。如此冒险的行事不是你武安君的统兵之道啊？白起说，破楚一役，看似冒险，实则是胜券在握。楚国地方千里，但四周都是强邻，士兵虽有百万之众，但分散防御，犹为不足。尤其是楚国与秦国的巴蜀和商於之地相邻，虽然我军不从这里出兵增援，楚军也不敢大意，必然要分兵把守。楚国经过庄跷的打击后，民心涣散，士气低落，大臣无心公事。楚军本来就不善野战，在本土作战，更是选择守城。楚地广大，名城无数，楚王不必死守一地，有足够的回旋余地由他可去，因而楚王死保鄢郢的决心不足。而我军孤军深入，焚桥毁船，下定了不破楚国决不生还的决心。置之死地，我军上下一心，长驱直入，不耽搁一点的时间，我尽量避免不必要的攻战。除了必须要拔掉的据点，我都会路过，而直取鄢郢。由于我军精锐，但凡作战就大量斩杀楚军，本土作战的楚军多有回避。我军进军迅猛，转眼间兵临城下，给楚军造成了很大的心理震慑。最重要的是，楚人对楚王的苛政早有不满，对我国的土地政策心已归属，为我所用。如此一来，我军必胜。破楚之事表面上看是火中取栗，但实则是探囊取物。尽管楚国被攻破，已不足以为患，但是，破楚容易灭楚难，如果大王让我灭楚，我是说什么也不会只带这些人去的。昭王对白起更加佩服了。
秦昭王三十一年（公元前276年），白起伐魏，拔两城。魏国在赵国的支持下，向亲秦的韩国进攻，攻取了靠近韩国都城郑（今河南新郑）的重镇华阳（今河南郑州市南）。秦昭王三十四年（公元前273年），白起攻华阳，与魏将芒卯战，斩首十五万，夺取华阳。白起与来援的赵将贾偃战，贾偃被俘。赵军来不及渡河撤退的两万多人不肯投降，被白起逼入河中，全部淹死。
秦昭王四十年，太子市在魏国被刺杀，归葬秦国。秦昭王四十二年（公元前265年），秦昭王子安国君柱被立为太子。穰侯魏冉到陶（今山东定陶）就国。宣太后薨。
秦昭王四十三年（公元前264年），白起攻韩，拔取了陉城（今山西曲沃东北）等九座城池，斩首五万。秦昭王四十四年（公元前263年），白起攻取了太行山南的南阳地，断绝了韩国本土与上党郡之间的孔道。秦昭王四十五年（公元前262年），秦又攻取了韩的野王（今河南沁阳），将韩国的上党郡和韩国的本土隔绝了。公子悝在就国的途中被刺杀。
秦昭王四十七年（公元前260年），秦昭王为了全面掌握军权，亲自指挥了攻赵的的战争。秦军主力部队被分为四个大的作战集团，白起是上党战区的作战司令。由于穰侯在陶国（以今定陶为中心，北到河南清丰，南到商丘，西到长垣，东到山东宁阳）的震慑作用，为白起在长平（今山西高平北）一带与赵国进行战略决战创造了条件。在白起与赵括直接对话的长平巨战中，赵国被斩杀四十五万，伤亡总数将近七八十万，秦国被赵括军杀伤的总数也不低于六十万。长平之战后，秦国的军权初步被昭王掌握了。
长平大战后不久，穰侯死于陶。昭王将陶国的精锐秦兵调回国内，夺白起兵权。赵国在长平之战后，实力虽然受到一定的削弱，但仍然很强大，秦国不具备将其灭亡的实力。昭王一再要求白起为攻赵主将，白起拒绝出战。由于抗拒王命，秦昭王五十年（公元前257年）十月，白起被免去武安君的爵号，贬为平民，迁往阴密（今甘肃灵台西南）。军中高级将领多为穰侯和武安君所提拔重用，对此忿忿不平，竞相慰问，纷纷致金。白起门客众多，多为慷慨就义之士，倡言反意，白起不置可否。白起在咸阳三月不行，前方秦军将领皆为白起旧将，不听调遣，引起了秦昭王的极大恐慌。昭王乃使人遣白起，不得留咸阳中。白起出咸阳西门十里，至杜邮（今陕西咸阳东北），突遇昭王使者军，赐之以昭王之剑，令其自裁。白起死后，昭王又夷其三族，白起的门客也尽被杀死。
在太子市死后，在君位的继承上，昭王违反了当初的约定，而与公子悝和魏冉发生矛盾，宣太后对此十分苦闷，抑郁而终。由于白起和魏冉交厚，先后掌握秦国的军权，他们都是宣太后的追随者，这对违反诺言想把君位传给自己儿子的昭王来说是个巨大的威胁。在昭王朝的绝大多数时间里，是宣太后主持大局，魏冉辅政，并且定下了兄终弟及的约定。先前，白起与魏冉和公子市最为交厚，对昭王并不是很在意。在魏冉、公子悝死后，白起没有表现出对昭王的顺从，这让政权不稳的昭王很是担忧。在昭王的几次主动示好后，白起都没有明确的归服态度。这让昭王十分害怕，被迫冒着兵变的危险先发制人。白起始终站在对他有知遇之恩的魏冉的一边，对与魏冉为敌的昭王很有怨言。由于白起战功卓著，在秦国国民中俨然是一位天神，而且秦国的高级将领基本上是魏冉和白起提拔重用的。白起在军队和民间的威望实际上比昭王还要高。对于这样一位与自己有裂痕的绝对实力派，昭王是必须要除掉的。对于昭王来说，白起的存在就是一个威胁。白起门客众多，军中上下乐为效命之人比比皆是。而且，白起是秦武公和公子白的后代，在血统上同样是正宗的秦国公室。这对于靠政变上台、违反君位传承诺言的昭王来说，是一个不小的威胁。更令昭王害怕的是，白起在门客和军中高级将领的造反声中，不置可否，大有默认之意，这就让昭王更下定了速除白起的决心。
白起被处死后，在围攻邯郸的战场上，秦军许多将领不服从昭王任命的总指挥郑安平，致使郑安平被赵军所围而无人去救，被迫率所部两万人投降。
长期以来有西方学者对白起的歼敌数量和战国时期的用兵规模提出质疑，觉得当时双方交战人数动辄超过百万，是不可想象的，实际上这是由于对战国时期的各国兵制的不熟悉所造成的。
战国时期，各大军事强国都是全民皆兵，除了数量庞大的常备军外，各郡县之民随时动员参战。战国争霸最剧烈的时候，秦、赵两大军事强国的常备军总量最多时在两百万左右，可以服郡县兵役的适龄男子也不下三百万。其中秦国的军队人数要更多一些。绝大部分军人在战争之余要从事农业、畜牧业和其他行业的劳动。以今天的眼光来看，如此多的军队数量是不可想象的。但要考虑到这是秦、赵健康的成年男子的总量就可以理解这个问题了。像秦赵这样的军事强国的百姓由于连年的战争，是很少有能活到六十岁以上的，除了十五岁以下的儿童，全国的男子都在服兵役的年龄范围内，也就是全民皆兵。战国是有人类史以来军事斗争最为剧烈的一个特定时期，以西方人的眼光来看，用当时西方的用兵数量和他们眼中的西方英雄的作为来衡量中国的战争规模当然是无法想象的。
西汉初期中国的总人口大约是四千万，这包括超过一半的不被中央政府掌握的各种无籍人口。考虑到秦末战争中大片北方土地被匈奴强占、大量人口被匈奴掠走，以及在秦末、楚汉战争中消耗的人口，战国后期中国的人口应该在五千万左右。