蒙恬最初作过司法方面的文书官。《史记·白起王翦列传》记载蒙恬在前224年作为李信的副手一起带兵二十万攻楚，独自带领一支分遣队攻克楚国的寝丘（今安徽临泉县），李信在攻破鄢（今河南鄢陵县）后，引兵向西，與蒙恬在城父（今河南宝丰县东）会合，不久李信军被楚军击破。秦始皇復用王翦为将，蒙恬父蒙武为裨将军带兵六十万攻楚。始皇三十年（前221年）因为出身将门被秦始皇起用为将军，攻齐国大胜，后任内史。
秦统一六国后，始皇三十三年（前214年），率领30万秦军征伐匈奴，次年收复河南地（今内蒙古河套一带），击退匈奴700余里，屯兵上郡（今山西榆林东南）。蒙恬吸取战国时期据险防御的经验，从榆中（今属甘肃）沿黄河至阴山构筑城塞，连接燕、赵、秦5000余里旧长城，據陽山（陰山之北）逶迤而北。并修筑北起九原、南至云阳的直道，构成了北方漫长的防御线。蒙恬守北防十餘年，匈奴慑其威猛，不敢再犯。
而当时蒙恬之弟蒙毅也在作上卿。蒙毅曾判处中车府令赵高死刑，但赵高又被赦免，从此和赵高结怨。赵高和秦始皇幼子胡亥关系密切，曾私下教授胡亥法律方面知识，頗受胡亥重用。
秦始皇长子扶苏因數諫皇帝失愛，貶至上郡，監守蒙恬軍。始皇三十七年（前210年）秦始皇在出巡中在沙丘病故，李斯和赵高矯旨擁立胡亥继位，下令赐死扶苏，因为蒙恬与扶苏关系密切，也同时赐死蒙恬。接到命令后，蒙恬覺得可疑，“蒙恬止扶蘇曰：陛下居外，未立太子，使臣將三十萬眾守邊，公子為監，此天下重任也。”（《史記·李斯列傳》）但扶苏最後自杀，蒙恬拒绝自杀，被解除兵权关押在上郡的阳周，部军队交由裨将王离指挥。
后来，由于扶苏已死，胡亥想释放蒙恬，赵高称蒙毅政治上倾向扶苏，于是蒙恬、蒙毅兄弟被处死，葬於綏德縣城西的馬鞍山下。
蒙恬在后世有各种评价，司马迁在《史记》中认为：蒙恬在当时位高权重，而秦朝刚刚建立，人民刚刚脱离战乱，需要休养生息，不去劝阻秦始皇滥用民力，反而积极的修筑长城是有罪的。
传说蒙恬发明了毛笔，《史記》“恬取中山兔毛造筆”，晉人崔豹《古今注》提到：“牛享問曰：‘自古有書契以來，便應有筆，世稱蒙恬造筆，何也？’答曰：‘蒙恬始造，即秦筆耳。’”。考古发现在蒙恬之前中国已有毛笔，1954年湖南長沙發現第一枝戰國毛筆。